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    公开号:WO1980000444A1
    申请号:PCT/JP1979/000217
    申请日:1979-08-16
    公开日:1980-03-20
    发明作者:A Tsuda；T Munakata；T Oe
    申请人:Yoshitomi Pharmaceutical；A Tsuda；T Munakata；T Oe；
    IPC主号:C07D207-00
    专利说明:
    [0001] 明 細 t ド 口 中 サ ム酸誘導体 技 術 分 野
    [0002] 本発明は降圧剤 と して治療上有用な ヒ ド □ 中 サ ム 酸誘 導体に関する。
    [0003] 発 明 の 開 示
    [0004] 本発.明 に従って、 一般式
    [0005]
    [0006] CONOR- R2
    [0007] 〔 式中 、 は水素、 ァ シ ル 、 (R^ ) (R5)NC0- , (R^) (R5 )NCS - ま たは RsOCO- ( R4 およ び 5 はそれぞれ水 素ま たは低級ア ル 中 ル を 、 ^6 は低級ア ル 中 ル を示す。） を、 は水素ま たは低級ア ル 中 ル を 、 2 お よ び ^3 は それぞれ水素、 低級 ア ル 牛 ）し ま たは フ エ ニ ル を、 Xは -Cff2 - ま たは を示す。 〕
    [0008] で表わされる ヒ ド ロ 中 サ ム 酸誘導体が提供される。 こ こ で 、 ァ シ ル と は、 た と えば、 ァ セ チ ル 、 づ ロ ピ 才 ニ ル 、 づ チ リ ル ま たは ペ ン イ ル であ る 。 低級ア ル 牛 ル と は、 た と えば、 メ チ ル 、 ェ チ ル 、 フ° □ ΰ jし 、 イ ソ ラ □ ピ ル 、 づ チ ル 、 イ ^ づ チ ル ま たは ペ ン チ jし であ る。 3 が水素 であ る 化合物は ナ ト リ ゥ 厶 、 カ リ ウム 、 ア ン =5 二 ゥ 厶 、 ^ メ チ ル ァ ン 、 5 シ ク ロ へ 牛 ル ァ Ξ: ン 、 一 メ チ ル - ^ - ル カ ミ 塩 どの無機ま たは有機塩を形成する こ とができ る。
    [0009] 一般式 （I ) の匕 ド ロ 中 サ 厶酸誘導体の好ま しい も のは、 が水素で i 1 がメ チ ルである化合物である。 一般式 （I ) の化合物は、 次の方法 1 〜 に よ ] 製造す る こ とができ る。 方 法 I この方法は、 一般式 （I ) において、 ^が水素以外であ る化合物を製造するため に適用される も。のであ ]) 、 (i ) 一般式 . ·
    [0010] R1
    [0011] 厂 1、
    [0012] R，一 S— CHつ—CH— CO— N (H )
    [0013] COOH
    [0014] 〔 式中、 ^' はァ ル 、 R NC0 - 、 (R )(R5) NCS—ま R^OCO—であ 、 R1 およ び Xは前記 と 同 義である。 〕 で表わされる 力 ル ポ 酸ま たはその反応性誘導体 と 、 一 般式
    [0015] HN0R
    [0016] (I )
    [0017] R2
    [0018] 〔 式中、 2 およ び ^3 は前記と 同義である 〕
    [0019] 0ΜΡΙ
    [0020] V,' J 0
    [0021] 、、'、 で表わされる 匕 ド ロ 中 'ル ァ ミ ン と を反応させるか、 ま たは （ ii ) 一般式
    [0022] R1
    [0023] R -S -CH^-CH -C00H
    [0024] 〔 式中 R' お よ び 1 は前記 と 同義であ る。 〕
    [0025] で表わさ れる カ ル ボ ： 酸ま たはその反応性誘導体 と 般式
    [0026] CONOR3 R2
    [0027] 〔 式中 、 2、 3 お よ び Xは前記 と 同義であ る。 〕 で表わされる ァ と を反応させる こ と を特徴 とする。
    [0028] 一般式 （Π ) ま たは （5 の カ ル ポ 酸の反応性誘導体 と は、 た と えば、 酸塩化物、 酸臭化物、 酸無水物、 一般式 (Π ) ま たは （ίθ の 力 ル ポ ン酸 と Λ 口 炭酸 ア ル 牛 ）し （ た と えば、 ク ロ ル炭酸ェ チ ル ま たは ク ロ ル炭酸イ ソ づ チ ル )、 ス ル ホ ン 酸 Λ ラ イ ド （ た と えば、 塩化メ シ jし ま たは塩化 ト ル ） ま たは無機酸 Λ ラ イ ド （ た と えば、 塩化 チ ォ ニ ル 、 才 中 シ塩化 リ ン ま たは三塩化 リ ） と で常 法 に よ 形成される混合酸無水物 、 ま たは活性 ェ ス テ ル （ た と え ば、 — ニ ト ロ フ エ ニ ル エ ス テ ル ま たは ポ リ ク ロ 口 フ エ ニ ル エ ス テ ル ） であ る。
    [0029] OMPI
    [0030] Ί wipo a- 反-応は 、 通常、 予め メ チ レ ン ク ロ ラ イ ド 、 ク ロ □ ホ ル 厶 、 エ ー テ ル 、 テ 卜 ラ t ド ロ フ ラ 、 ^ 才 中 サ ン 、 卜 ル ェ ： / 、 ^ メ チ ル ホ ル 厶 ア ミ ド な どに溶か した一般式 （Π ) ま たは （R の 力 ル ポ 2/酸の反応性誘導体 と 、 予め水、 メ タ ノ 一 ル 、 エ タ ノ ー ル 、 ^ ォ チ サ 、 テ 卜 ラ t ド ロ フ ラ つ 、 ^ メ チ ル ホ ル 厶 ァ ド ¾ ど に溶か した一般式 （m) ま たは （V) の ァ Ξ ン と を、 所望に よ ]) 、 卜 リ エ チ ル ァ 5： 、 ^ メ チ ル ァ ニ リ 、 ピ リ ン 、 重炭酸 ナ 卜 リ ウ 厶 、 酸 ナ ト リ ゥ 厶 、 炭酸 カ リ ゥ 厶 、 水酸化 ナ ト リ ウ ム ま たは水 酸化 カ リ ウ ム な どの脱酸剤の存在下に 、 — 5 0 〜 1 0 0 で 、 好ま し く は 一 2 0 ~ 1 0 °C で反応させる こ と に よ ！） 行われる。
    [0031] 方 法 H この方法は、 一般式 （I ) に おい て 、 R が水素であ る化 合物を製造するために適用される も のであ 、 一般式
    [0032]
    [0033] COO
    [0034] 〔 式中 、 、 / 1お よ び Xは前記 と 同義であ ] 、 7は低 級ア ル 中 ル であ る。 〕
    [0035] で表わされる エ ス テ ル と 、 前記一般式 （BO の t ド ロ 中 サ ム 酸 と を反応させる こ と を特徴 と す.る。
    [0036] 反応は、 通常 、 水、 メ タ ノ ー ル 、 エ タ ノ ー ル 、 ^ ォ 中 サ ン 、 デ ト ラ 匕 ド ロ フ ラ 、 ト ル エ ン ま たはそれ らの混 OMPI
    [0037] A . WlPO 合物の不活性溶媒中 、 好ま し く は、 炭酸ナ ト リ ウ ム 、 炭 酸 カ リ ゥ 厶 、 水酸化 ナ ト リ ゥ 厶 、 水酸化 カ リ ゥ 厶 、 ナ ト リ ウ 厶 メ ト 牛 シ ド 、 ナ ト リ ゥ 厶 エ ト 午 シ ド 、 水素化 ナ ト リ ウ 乙 どの塩基性縮合剤の存在下、 0 ~ 1 0 0 °Cで行 われる。 反応は不活性ガ ス （ た と えば、 窒素、 ア ル ゴ ン ま たは ヘ リ ウ ム ） 気流中で行って も よ い。 ^ が水素 外 であ る場合には、 加水分解が同時に生起 し、 一般式 U ) ' にお て が水素であ る化合物が得 られる。
    [0038] 方 法 m
    [0039] この方法は、 一般式 （I ) において、 ^ が水素であ る化 合物を製造するため に適用される も のであ ] 、 一般式
    [0040] (I ) において、 がァ シ ル 、 R NCO - 、 (R^ )(R5) NCS- RSOCO- であ る化合物を加水分解する こ と を特徴 と する。
    [0041] 加水分解は、 本質的に類似の反応であ る加 ア ニ ァ 分解、 加 t ド ラ ^ 2/ 分解、 エ ス テ ル 交換な どを包含する。 反応は、 ア ン =5 ニ ァ 、 ア ン 二 ァ 水、 t ド ラ ^ ン 、 ヒ ド ラ ^ ン水和物、 水酸化 す ト リ ゥ 厶 、 水酸化 カ リ ウ ム 、 炭 酸ナ ト リ ゥ 厶 、 炭酸 カ リ ゥ 厶 、 メ チ ル ァ Ξ ン 、 ェ チ ）レ ア ミ 、 ペ ^ ル ァ Ξ ζ / な どの塩基性物質、 塩酸、 硫酸な どの酸性物質、 水素化 ホ ウ 素 ナ ト リ ウ ム な どの塩基性還 元剤ま たはそれ らの混合物を用い、 好ま し く は、 水、 メ タ ノ 一 ル 、 エ タ ノ ー ル ま たはそれ らの混合物の溶媒中 、 室温でま たは加熱下あ るいは冷却下に行われる。 反応は 不活性ガ ス （ た と えば、 窒素、 ア ル ： Ϊ ン ま たは へ リ ウ 厶）
    [0042] Ο ΡΙ
    [0043] ：» wipo 気流.中で行って も よ く 、 さ らに適当な還元剤ま たは酸化 防止剤の存在下に行って も よい。
    [0044] 本発明の t ト ' 口 中サ ム酸誘導体は光学異性体、 立体異 性体およ びそれ ら異性体の混合物と して存在する。 これ らの全ては本発明の範囲に包含される。 異性体の混合物 は、 所望に よ ] 、 分別結晶やク ロ マ ト ラ フ ィ 一な どの 常法に よ ] 、 個々の異性体に分割でき る。 一般式 （¾ ま たは （V ) の化合物の光学異性体を用いる と 、 一般式 （I ) の化合物が立体選択的に製造でき る。
    [0045] 一般式 （I ) において、 が水素である化合物は常法 に よ ] 、 前に述べた如き塩基性塩に.する こ とができ.る。
    [0046] 本発明は、 一般式 （I ) の I： ド ロ 中 サ ム酸誘導体は強力 ¾ ア ン. 5 ォ デ ： y シ I 変換酵素阻害活性を有 し、 降圧剤 と して、 腎性高血圧、 悪性高血圧、 本態性高血圧の治療 に有用である とい う知見に基づいて完成された ものであ る。
    [0047] よ ] 詳 し く は、 本発明の化合物はラ ッ ト における昇圧 反応の抑制活性および ル e ッ ト摘出回腸のァ ； ^ ォ デ つ ZJ I に対する収縮反応の抑制活性る らびに自発性高 血圧症ラ ッ ト およ び腎性高血圧症ラ ッ ト における降圧活 性を示す。 その上、 化合物 （I ) は、 亜鉛および銅欠乏に よ る随伴症状、 頻搏カ ラ ゲ ニ ン浮腫形成増大、 ラ ッ ト に おける 7 ラ τ f 二 つ誘発疼痛反応の増大な どの副作用が よ ] 少な く 、 かつ、 ラ ッ ト およびマ ウ ス における急性毒 性は非常に小さい。 上記で述ベた ものを含めた種々 の試験か らみて、 一般 式 （I ) で表わされる本発明の化合物は、 適当かつ常用の 製薬的に許容される賦形剤と の医薬製剤の形で、 息者に 副作用を与える こ と く 、 高血圧症の治療のために安全 に投与される。
    [0048] 医薬製剤は錠剤、 カ ラ セ ル剤、 顆粒剤、 散剤、 注射剤 な ど常用の形を と ！） う る。
    [0049] 本発明の化合物を医薬目的のために投与する と き の製 剤処方例は次の通 ]) である。
    [0050] 1 0 0 ^錠は次の組成か ら調製される ：
    [0051] 化-合物 I 100
    [0052] コ ー ス タ ーチ · 40 W
    [0053] 微結晶 t ル ロ ース 3ひ
    [0054] メ チ ル セ ル ロ ース 1
    [0055] 乳 糖 2 Ί
    [0056] ス テ ア リ ン酸マ ^ ネ シ ゥ 厶 2
    [0057] 化合物 （I ) の成人一 日用量は 経口投与の場合、 通常 約 3 0 ^〜約 1 5 0 0 ^であ ]) これ らを 1回ま たは数 回に分けて投与されるが、 年令 体重、 およ び Zま たは 処置すべき病状の重篤度や治療に対する反応に よ ] 変わ
    [0058] う る。
    [0059] - 本発明は次の実施例にて一層 よ く 理解されるであろ う が、 これ らは本発明を制約する も の と解釈すべき ではな 。
    [0060] 実 施 例
    [0061] ΟΜΡΙ
    [0062] '" ί A-no^ 3 Γ ( 3 ー ァ tチ ル チ オ - 2 (s)— メ チ ル づ □ ピ ニ ル ） 一 4 (E) - チ ア リ ^ ;/ カ ル ボ ン酸 5· 5 ダ を メ チ レ ク ロ 'イ ド 1 0 0 » に溶か し、 一 2 0 °C に冷却する。 ト リ エ チ ル ァ Ξ: 2/ 3· 1 、 — メ チ ル ル ホ リ ン 2滴お よ びク □ ル炭酸ェ チ ル 2 Wを加え一 2 0 °Cで 3 0分間攪拌する。 この溶液に、 t ド ロ 中 シ ル ァ ン の メ タ ノ ー ル溶液 （ 塩 酸 t ド ロ 中 シ ル ァ ミ 4.2 を メ タソ 一 ル 4 0 に溶か し、 計算量の水酸化 力 リ ゥ ム を加え、 不溶物を庐去する こ と に よ ] 調製 ） を 一 5 0 °Cで加える。 混合物の温度を 2時間かけて室温ま で上昇させる。 ついで溶媒を室温で 減圧下に留去 し、 残渣に ク ロ 口 ホ ル ム 5 0 を加える。. ク 口 口 ホ ル ム溶液を 1 %塩酸つい で飽和食塩水で洗い、 硫酸 マ ネ シ ゥ ム で乾燥後、 濃縮する と 、 油状物 4· 6 が得 られる。 残渣を カ ラ 厶 ク ロ マ ト ^ ラ フ ィ ーで精製す る と 、 無色結晶 と して、 3 - ( 3 — ァ t チ ル チ オ - 2 (S) 一 メ チ ル ラ ロ ピ オ ニ ル ） 一 4 (E¾ — チ ア リ ^ カ ル ボ t ド ロ 中 サ 厶 酸 1· 1 ダ が得 られる。 融点 1 3 2 ~ 1 3 4 °C、 〔α〕 D — 2 1 9 ( 0· 5 、 メ タ ノ ー ル ）
    [0063] 実 施 例 2
    [0064] 3 — ァ tチ ル チ オ 一 2 (S) — メ チ ル づ ロ ピ 才 ニ ル ク ロ ラ イ ド 2 を、 4 (H) -チ ア リ ^ 2 力 ル ポ 匕 ド ロ 牛 サ 厶 酸 1.5 の水 2 5 W懸濁液に、 氷冷下水酸化 ナ ト.リ ゥ 厶 で 9 〜 1 0に保ち なが ら加える。 滴下後、 1 時間攪拌 し、 3· 0 に調整後、 酢酸ェ チ ル で 3回抽出する。 抽 出液を合わせて濃縮する。 残渣を カ ラ 厶 ク □ マ ィ 一で精製する と 、 実施例 1 と 同 じ 3 - ( 3 - ァ セ チ ル チ ォ - 2 (S) — メ チ ル づ o lf 才 ニ ル ） — — チ ア リ ^ ン カ ル ポ t ド ロ 午 サ 厶 酸が無色結晶 と して得 られる。
    [0065] 実 施 例 3
    [0066] 3 — （ 3 — ァ t チ ル チ オ 一 2 (S) — メ チ ル ブ ロ ピ オ ニ ル） - 4 (E¾ - チ ア リ ^ ン 力 ル ポ 匕 ド ロ 牛 サ 厶 酸 0· 8 を水 1 0 に懸濁させ、 0 〜 1 0 °Cに冷却する。 窒素気流中、 8 0 % 匕 ド ラ 5 ヒ ド ラ 一 ト 0· 3 8 ダ を加え、 1·5— 2 時間攪拌する。 反応液を 3 に調整 し、 齚酸 ェ チ ル で 5回抽出する。 抽出液を合わせ、 飽和食塩水で洗い、 硫 酸 マ ^ ネ シ ゥ 厶 で乾燥後、 3 0 °GM下で濃縮する。 析出 物を泸取する と 、 3 — ( 3 - メ ル カ づ ト — 2 (S) — メ チ jし づ ロ ビ 才 ニ ル ） 一 4 (R)— チ ア リ ^ ン カ ル ポ t ド ロ 中 サ 厶酸 0.2 3 が無色結晶 と して得 られる。 融点 1 1 3 〜 1 1 5 °C、 0〕D — 224.9 ( 0.2028、 メ タ ノ ール） 実 施 例 4
    [0067] 3 - ( 3 — ァ ゼ チ ル チ オ — 2 (S)— メ チ ル ラ ロ ピ オ ニ ル） - 40¾ - チ ア リ リ ^ カ ル ポ ン 酸ェ チ ル 3 ダ ぉ よ び塩酸 t ド ロ 中 ル ァ Ξ: ン 2· 8 を メ タ ノ ー ル 5 0 Wに懸濁さ せ、 水酸化 カ リ ゥ 厶 2.5 を加えて、 攪拌下 4 0 - 5 0 °Cに 3時間加温する。 ついで溶媒を 4 0 °C ¾下で留去 し、 水 2 0 を加え、 3 に調整 し、 酢酸 ェ チ ル で 5 回抽 出する。 抽出液を合わせ、 硫酸 マ ^ ネ シ ゥ 厶 で乾燥後、 濃縮する と 、 実施例 3 と 同 じ 3 - ( 3 — メ ル カ づ ト ー 2 (S) - メ チ ル □ ピ ォ ニ ル ） - 4 ® - チ ア リ 5 ン カ ル ポ
    [0068] O PI lO
    [0069] t ド ロ 中 サ ム 酸が無色結晶 と して得 られる
    [0070] 実 施 例 5
    [0071] f - ( 3 - ァ t チ ル チ オ - 2 (S) - メ チ ル ラ ロ ピ オ ニル） - 2 (S) — ピ ロ リ ^ 2 / カ ル ポ 酸 3· 9 を メ チ レ ン ク ロ ラ ィ ド 6 0 » に溶か し、 攪拌下一 3 0 ¾で、 卜 リ エ チ ル ァ Ξ: 2· 2 5 およ びク ロ ル炭酸ェ チ ル 1· 5 8 を加え、
    [0072] — 3 0 2 5 °Cに 1時間保った後、 — 6 0 °Cに冷却 し、 t ド ロ 中 シ ル ァ ミ ン の メ タ ノ ー ル溶液 （ 塩酸 t ドロ中シル ア ミ ： y l.5 6 ^ を メ タ ノ ー ル 2 0 に溶か し、 3 0 %水 酸化 ナ ト リ ウ 厶 で 6· 5 に調整 した も の ) を一気に加 える 。 混合物の温度はゆつ く ]3 上昇する。 反応液に水 5 を加え、 希塩酸で 2· 0 に調整 し、 有機層を分 離する。 水層をク ロ ロ ホ ル 厶 で数回抽出 し、 抽出液を合 わせ、 少量の 1 %塩酸で洗い、 硫酸 マ ^ シ. ゥ 厶 で乾燥 後、 溶媒を留去する。 残渣を カ ラ ム ク ロ マ ト ^ ラ フ ィ 一 ( シ リ カ ゲ ル 6 0 ダ 、 溶出液 ： ク ロ 口 ホ ル 厶 ： メ タ ノ ー ル = 1 0 : 1 ) で精製する と 、 1 — ( 3 - ァ セ チ ル チ オ — 2 (S) - メ チ ル ラ ロ ピ オ ニ ル ） — 2 (S) - ピ □ U ン カ ル ポ t ド ロ 宁 サ 厶酸 3·5 ダ が白色固体 と して得 られる。
    [0073] 〔な〕 D - 143.6 ( f 1 、 メ タ ノ ー ル ）
    [0074] 実 施 例 6
    [0075] 1 ― ( 3 — ァ t チ ル チ オ 一 2 (S) — メ チ ル ラ ロ ピ オ ニル） - 2 (S) — ピ ロ リ ン カ ル ポ t ド ロ 中 サ ム酸 2· 7 を水
    [0076] 1 7 m に溶か し、 5 〜 6でに冷却 しなが ら、 8 0 % t ド ラ ^ ン 匕 ド ラ 一 ト 1.3 8 を滴下する 。 同温度で 1· 5時 間攪拌 して反応を完結させる。 反応液を希塩酸で ガ 2 ~ 2·5 と し、 多量の ク □ □ ホ ル 厶 で数回抽出する。 抽出 液を合わせ、 硫酸マ ^ ネ シ ウ ム で乾燥後、 溶媒を減圧下 に留去する。 残留する固体に酢酸ェ チ ル を加え、 よ く 砕 き 、 減圧泸取する と 、 1 - ( 3 — メ ル カ ト — 2 (S) - メ チ ル づ □ ピ ォ ニ ル ） 一 2 (s)— e 口 リ 2 力 ル ポ t ド ロ 中 サ 厶 酸が定量的収量で白色針状晶 と して得 られる。 融点
    [0077] 1 5 8 〜 1 5 9 °C ( 分解 ） 、 CC D — 112.2 ( 1 、 ェ タ ノ 一 ル ）
    [0078] 実施例 1 〜 6 と 類似の方法に よ ]) 、 次の化合物 も 製造 される。
    [0079] (1) 1 一 （ 3 — ァ セ チ ル チ オ 一 2 (S) — メ チ ル づ ロ ビ 才 ニ ) - 2 (S) - ピ ロ リ 5 ン 一 - メ チ ル カ ル ポ t ド ロ 中 サ ム 酸 融点 9 4 ~ 9 6 °C
    [0080] (2) 1 — ( 3 — メ ル カ づ 卜 — 2 (S) — メ チ ル づ ロ ピ オ ニ ル） 一 2 (S)— ピ ロ リ 5 - ー メ チ ル カ ル ポ t ド ロ 中 サ 厶 酸 融点 8 3 〜 8 5 °C、 〔a〕 D — 128.24 ( f 1 、 メ タ ノ 一 ル )
    [0081] (3) 1 一 （ 3 — ァ セ チ ル チ オ 一 2 (S) — メ チ ル ラ ロ ピ オ 二 ル ） — 2 (S) — ピ □ リ 5 ン ー 0 — メ チ ル カ ル ボ t ド □ 中 サ 厶 酸 無色透明油状物、 〔a〕D - 116.47 ( c 1 エ タ ノ ー ル )
    [0082] (4) 1 一 （ 3 — メ ル カ づ 卜 ー 2 (S) — メ チ ル フ。 口 ピ オ 二 Jし） 一 2 (s)— e ロ リ 5 ン ー 0 — メ チ ル カ ル ポ t ド ロ 牛 サ 厶 酸 無色透明油状物、 〔a〕 D — 97.69 ( 1 、 ェ タ ノ 一 ル )
    [0083] (5) 1 - ( 3 - : F t チ ル チ オ — 2 (S) - メ チ ル づ ロ 才 ニ ル ） - 2 (S) - o リ ^ - ^一 フ エ ニ ル カ ル ボ t 卜 ' 口 中 サ ム 酸
    [0084] (6) 1 - ( 3 - メ ル カ ラ ト - 2 (S)— メ チ ル づ 口 ピ オ ニ ル）
    [0085] - 2 (s) - e ロ リ ^ ン - - フ エ ニ ル カ ル ボ t ド ロ 牛 サ 厶 酸 、 油状物
    [0086] (7) 3 " ( 3 一 ァ セ チ ル チ オ づ □ ピ オ ニ ル ） _ 4 一 チ ア リ 5 カ ル ポ t ド ロ 中 サ 厶 酸
    [0087] (8) 3 - （ 3 一 メ ル カ づ 卜 ロ ピ オ 二 ル ） 一 4 — チ ア リ ^ ン カ ル ポ t ド ロ 牛 サ 厶 酸
    [0088] (9) 3 - （ 3 一 ^一 ェ チ ル カ ル パ ィ ル チ オ — 2 (S) - メ チ ル づ '□ K ォ ニ ル ） — 4 (¾ - チ ア U 5 力 ）レ ポ t ド 口 中 サ 厶 酸
    [0089] α 3 - ( 3 — ー ェ チ ル チ オ カ ル パ ィ ル チ オ - 2 (S) ー メ チ ル づ ロ ピ ォ ニ ル ） — 4 (¾ - チ ァ リ ^ ; yカ ル ポ t ド ロ 牛 サ 厶 酸
    [0090] ί) 3 - ( 3 一 ェ 卜 中 力 ル ポ ニ ル チ 才 - 2 (S) - メ チ ル づ 口 ピ オ 二 ル ） - 4 - チ ア リ ;/ 力 ル ポ t ド ロ 牛 サ 厶 酸
    [0091] 3 - ( 3 一 メ ル カ づ ト - 2 (S) - メ チ ル づ □ ォ ニ ル） 一 4 ^ ー チ ァ リ ^ ン 一 - メ チ ル 力 ル ポ t ド ロ 牛 サ 厶 酸
    [0092] ¾ 3 - ( 3 - メ ル カ ト — 2 (S) - メ チ ル づ □ ピ オ ニ ル） _ 4 ¾ - チ ア ^ リ ^ ン 一 0 — メ チ ル 力 ル ポ t ド □ 中 サ
    [0093] OMPI 厶 酸
    [0094] ^ 3 — ( 3 - メ ル カ づ ト - 2 (S)— メ チ ル づ ロ ピ オ 二
    [0095] 一 4 (H) — チ ア リ ^ ン - - フ エ 二 ル カ ル ポ t ド ロ 中 サ 厶酸
    [0096] 本発明 を上述の明細書お よ びそれに包含される実施例 で充分に説明 したが、 本発明の精神 と範囲に反する こ と な く 種々 に変更、 修飾する こ と がで き る も のであ る。
    [0097] OMPI
    [0098] TlO^
    权利要求:
    Claims 1* 請 求 の 範 囲
    1. 一般式
    CONOR3 R2
    〔 式中 、 は水素、 ァ ル 、 （ )( 5 ) CO一、 （ ） R NCS - ま R6OCO- お よ び 5 はそれぞれ 水素ま たは低級ア ル 中 ）し を、 は低級 ア ル 中 ル を示 す。 ：） を、 1 は水素ま たは低級ア ル 中 ル を、 2 およ び 3 はそれぞれ水素、 低級 ア ル 中 ル ま たは フ エ ニ ル を、 X は 一 C I2—ま たは 一 S— を示す。 〕 で表わされる ヒ ド 口 牛 サ ム 酸誘導体。
    2- 3 — （ 3 — ァ t チ ル チ オ 一 2 (S)— メ チ ル ロ ピ オ 二 jレ ） - 4 - チ ア リ ^ ン カ ル ポ t ド □ 中 サ 厶 酸であ る請求の範囲第 1項記載の化合物。
    3. 3 - ( 3 - メ ル カ ラ ト - 2 (S) — メ チ ル ラ ロ ォ ニル-)
    - 4 (¾ - チ ア リ ^ カ ル ポ 匕 ド ロ 中 サ 厶酸であ る請 求の範囲第 1項記載の化合物。
    4. 1 — ( 3 — ァ tチ ル チ オ 一 2 (S)— メ チ ル ロ ピ オ 二 ル ） - 2 (S) - ピ ロ リ ^ ン 力 ル ポ t ド ロ 中 サ 厶 酸であ る 請求の範囲第 1項記載の化合物。
    5. 1 一 （ 3 — メ ル カ づ 卜 ー 2 (S)— メ チ ル ロ ピ オ 二
    -^UREA
    ΟΜΡΙ一 て - 2 (S) — ピ □ リ 5 力 ル ポ t ド ロ 中 サ 厶 酸であ る請求 の範囲第 1 項記載の化合物 o
    6. 1 - （ 3 - ァ t チ ル チ ォ ー 2 (S)— メ チ ル づ ロ ピ オ 二 ル ） - 2 (S) - ピ ロ U ン 一 一 メ チ ル カ ル ボ t ド ロ 中 サ 酸であ る請求の範囲第 1 項記載の化合物。
    7. 1 一 （ 3 — メ ル カ づ 卜 — 2 (S) — メ チ ル ラ ロ ピ オ ニ ル）
    - 2 (S) - ピ □ リ ^ y N ー メ チ ル カ ル ポ t ド □ 中 サ 厶 酸であ る請求の範囲第 1 項記載の化合物。
    8. 1 - （ 3 - ァ t チ ル チ 才 — 2 (S)— メ チ ル づ ロ ピ 才 ニ ル ） - 2 (S) - ピ ロ €> zj 一 0 — メ チ ル カ ル ボ t ド ロ 中 サ 乙 酸であ る請求の範囲第 1 項記載の化合物。
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